Homeostase. E se tudo o que acreditávamos que sabíamos sobre os auto-anticorpos, que são patologicamente elevados em doenças auto-imunes, estiver errado? Ao invés de funcionarem como um biomarcador de imunorregulação com perturbações, as pesquisas mais recentes e inovadoras indiciam que os anticorpos direccionados contra o próprio corpo são um fenómeno fisiológico essencial e obrigatório na homeodinâmica.

Como a microbiologia distorceu os fundamentos da imunologia

Através da lente da microbiologia aplicada, uma disciplina donde nasceu a imunologia, o sistema imunológico foi retratado como sendo as forças armadas, o vigilante contra as intrusões hostis. De facto, os fundadores da imunologia, microbiologistas como Paul Ehrlich e Louis Pasteur, permitiram a persistência de uma estrutura de conhecimento em que as células imunes eram vistas como sentinelas ou guardas de fronteira, e que eram colocados em alerta contra a ofensiva da invasão microbiana. Assim, como articulado por Poletaev e pelos seus colegas na sua recente revisão, o pensamento “microbiológico”, a saber, a ideia de guerra contra os invasores, tem persistido ao longo de décadas devido ao facto de gerações de imunologistas terem sido educados por microbiologistas” (1, pág. 221).

No entanto, quando visto através da perspectiva dos fundamentos da fisiologia e da fisiopatologia, surge uma visão dramaticamente divergente do sistema imunológico. Na realidade, há mais de um século, Ilya Ilyich Metchnikoff incorporou a lógica darwiniana numa teoria que sugere que o objectivo do sistema imunológico não é a guerra contra o não-EU, mas sim a “harmonização de si mesmo”, ou mesmo a “criação ontogénica de um organismo multicelular” em face dos desafios ambientais e internos (1, p. 221).

Portanto, em vez de um instrumento de guerra contra entidades exógenas, o sistema imunológico seria o orquestrador mestre dos mecanismos de autorregulação, projectado para participar no crescimento, manutenção, reparação, sinalização e optimização da fisiologia (1, 2).

O “EU defeituoso” versus o modelo não-Eu da função imunológica

De acordo com a imunologia clássica, o papel do sistema imunitário é o de diferenciar o Eu do não-Eu e eliminar os intrusos que estejam abrangidos pela última categoria. A exclusão e a energia clonal foram consideradas os mecanismos de segurança, incorporados no sistema imunológico, para neutralizar as células T auto-reactivas (auto-dirigidas).

Os Linfócitos T (células T), componentes da extensão mediada por células e adaptativa do sistema imunológico, surgem em cena no plano secundário, após as defesas inatas não específicas serem implantadas e alcançarem a maturação no timo. Elas sofrem inativação funcional (a energia clonal) ou eliminação funcional (exclusão clonal) se forem receptores auto-reativos que reconhecem os componentes de si mesmos (3). Os timócitos imaturos que se ligam de forma eficaz aos elementos auto-ligados são comprometidos com a apoptose, também conhecida como morte celular programada. Por outro lado, aqueles que não são auto-reactivos evitam a selecção negativa e incorporam-se no repertório das células T maduras (4). Esta teoria foi previamente concebida como uma explicação para a protecção contra o desenvolvimento de distúrbios auto-imunes, como a esclerose múltipla, artrite reumatóide e lúpus eritematoso sistémico (LES).

No entanto, o modelo simplista de auto versus não-auto evidenciou falhas pois, de facto, “os repertórios autoreativos são predominantemente selecionados no início da ontogenia”, o que significa que a sobrevivência de subconjuntos de células auto-reactivas é assegurado em processos de desenvolvimento normais (5, p. 117). Para além disso, a exclusão e a anergia clonal não explicam como uma mãe grávida pode tolerar um feto semi-alogénico, ou como o corpo não só pode permitir a existência de, mas também desenvolver relações simbióticas com os biliões de organismos nas comunidades microbianas existentes ao longo de todo o corpo.

A flora comensal e a gravidez fisiológica podem ser conciliadas com as novas pesquisas da Matzinger, que propuseram, na sua inovadora “hipótese de perigo”, que o sistema imunitário funcione para identificar e neutralizar ameaças potencialmente perigosas, ao invés de direcionar indiscriminadamente para as entidades não-EU (6). Por outras palavras, sinais “estranhos” e de perigo, conjugados, é o que produz a resposta imune.

O sistema imunitário: de milícia do corpo a reserva de mecanismos regulatórios

Em conjunto com a revisão dessa perspectiva, os investigadores estão a atribuir ao sistema imunológico o papel importante de supervisionar a morfogénese, o desenvolvimento, o envelhecimento, a auto-harmonização e a auto-avaliação do organismo, pois é o único sistema que engloba a “variabilidade ontogenética e orientada para eventos”, bem como a “mobilidade e dispersão abrangente” necessária para coordenar a sequência, o tempo e a intensidade da expressão do material genético (1, p.222).

Sob este modelo, a visão dos autoanticorpos como sendo exclusivamente agentes de doenças autoimunes já não tem mais pernas para andar. Em vez disso, abre-se o caminho para novas noções, como a da auto-imunidade natural e a inflamação fisiológica, ambas parte integrante da homeodinâmica e da saúde.

Embora demonizada em muitos círculos, a inflamação é a responsável pelo recrutamento essencial de leucócitos e proteínas plasmáticas para os locais afetados, tendo em vista a mobilização para uma resposta imune à infecção, para limitar os danos ao reduzir as infecções e para reparar e resolver a lesão (7).

No que diz respeito aos autoanticorpos naturais, por outro lado, “está agora bem estabelecido que os anticorpos e células B autorreactivas e células T auto-reactivas estão presentes em indivíduos saudáveis ​​e em praticamente todas as espécies de vertebrados”, bem como em diferentes idades e grupos de indivíduos saudáveis, indicando que a auto-reactividade permanece estável ​​com o envelhecimento (5, p. 117; 8). Ambos os modelos em humanos e ratos deixaram claro que os auto-anticorpos direccionados para uma série de antígenos circulantes, superficiais e intracelulares conservados evolutivamente, são um fenômeno natural (9, 10, 11).

Uma vasta reserva de auto-anticorpos auto-reativos foi encontrada no sangue do cordão umbilical de recém-nascidos implicando, paradoxalmente, que tanto a colecta de células B auto-anticorpos neonatais produzindo auto-anticorpos como a de autoanticorpos de IgM fetais é feita pela seleccão, de forma evolutiva, durante o desenvolvimento fetal (5). De facto, durante os dois primeiros anos da vida humana, a diversidade de anticorpos auto-reactivos e células imunes expande-se (8).

Os autoanticorpos naturais regulam e modificam o processamento de informações genéticas em conjuntos de células diferentes e supervisionam a ontogenia, ou o desenvolvimento de um organismo ao longo da sua vida útil (1). Codificado por genes da linha germinal não mutados, os autoanticorpos naturais demonstraram que criam uma rede dinâmica que modula a homeodinâmica do organismo (12).

A supervisão pelo sistema imunológico da homeodinâmica é uma divergência da “ideia homeostática clássica que enfatiza a estabilidade do meio interno em direcção à perturbação” (13, p.113). A homeodinâmica, em contraste, representa o ponto culminante de todos os comportamentos dinâmicos e complexos que um organismo tem, em pontos de bifurcação para se auto-organizar e restaurar a estabilidade, abrangendo todas as suas propriedades flutuantes, como “interruptores bi-estáveis, limiares, ondas, gradientes, arrastamento mútuo e comportamento periódico e também caótico” (13, p.113).

Autoanticorpos: uma Immunacea Fisiológica

Os autoanticorpos são fundamentais para as interacções reguladoras e homeodinâmicas porque a regulação gira em torno do reconhecimento cruzado por moléculas complementares (1). Dito de outra forma, a auto-imunidade natural é o dispositivo regulador final, porque os auto-anticorpos podem replicar a função de qualquer molécula complementar, algo a que Poletaev e os seus colegas (2012) chamam de princípio do imunogênculo ou Immunculus (1).

Desta forma, os autoanticorpos podem reproduzir ou inibir a função biológica de qualquer biorregulador, incluindo produtos farmacêuticos e sistemas mensageiros endógenos mediados por neurotransmissores, hormonas, enzimas ou outras moléculas de sinalização, servindo como um meio, por solicitação, para a transmissão de certos sinais, assim como também para ligar ou desligar efeitos biológicos específicos (1). Os autoanticorpos com essas actividades foram observados, tanto em populações de pacientes quanto em indivíduos saudáveis ​​(14, 1).

Não só o sistema de auto-imunidade natural pode influenciar tanto os eventos moleculares como a replicação do ADN, assim como a transcrição de mARN, mas os autoanticorpos também representam um meio pelo qual o sistema imunológico pode modular a diferenciação celular, a proliferação e a morte (1). Os autoanticorpos, portanto, em vez de serem apenas precursores das doenças auto-imunes, representam uma montagem de imagens imunológicas que podem significar a experiência imunológica colectiva de um indivíduo (1). A potência desta panaceia imunológica, ou efeito Immunacea, pode explicar a eficácia da terapia com imunoglobulina intravenosa (IVIG) sob várias condições (5).

A autoimunidade natural como a eliminação de lixo da natureza

Uma das funções instrumentais de limpeza desempenhadas pelo sistema imunológico é a da depuração dos agentes virulentos, complexos imunes e detritos metabólicos. Por exemplo, os macrófagos, os “grandes comedores” fagocíticos do sistema imunológico que engolem e desmantelam as células defeituosas ou infectadas, expressam receptores de eliminação superficial para reconhecerem proteínas estranhas ou auto-modificadas, bem como receptores semelhantes a detectores para se ligarem a porções microbianas conservadas evolutivamente (1).

No entanto, dentro dessa estrutura fagocítica, os macrófagos não podem diferenciar as proteínas normais das mal-formadas, assim como as células aberrantes das intactas (1). Conforme articulado por Poletaev e colegas (2012), os autoanticorpos ou opsoninas, juntam-se a esses produtos de lixo para alertarem os macrófagos sobre seu estado defeituoso, agindo da mesma forma que os perfumes para os cães cegos (1).

Uma das principais fontes de lixo fisiológico é a apoptose, ou o suicídio celular, um colapso ordenado e intensivo de energia da célula, acompanhado de alterações morfológicas previsíveis e envolvimento dos cadáveres de células persistentes tanto por fagócitos como por macrófagos (15). Em qualquer processo de doença em curso, a taxa de apoptose acelera, e a produção de lixo aumenta em simultâneo (1).

A necrose, por outro lado, ocorre de forma secundária à lesão celular, e prossegue de forma descontrolada, levando ao inchaço celular, fratura das membranas, recrutamento de complementos e lise celular, que derrama componentes intracelulares e leva à inflamação. Com o aumento na apoptose ou na necrose, que são regulados de cima para baixo durante os processos patológicos, ocorre um “choque” antigênico, o que significa que os componentes celulares, normalmente contidos dentro da célula, tornam-se visíveis e acessíveis ao sistema imunológico (1).

A produção de autoanticorpos é, portanto, directamente proporcional à quantidade de antígenos complementares. Portanto, em condições fisiológicas normais, os níveis de autoanticorpos permanecem constantes e dentro do “alcance normal”, conforme especificado nos relatos de laboratório. No entanto, o aumento da produção de “lixo” celular, que acompanha as alterações fisiopatológicas em qualquer órgão, aumenta a síntese de autoanticorpos como mecanismo adaptativo para retirar essa descarga potencialmente causadora de danos (1).

Por exemplo, a patologia pré-existente no tecido tireoidiano leva à libertação excessiva de material antigénico intracelular, normalmente esquecido, como a tiroglobulina (TG) e a peroxidase da tiroide (TPO) (1). Com os processos inflamatórios contínuos e a morte de tireócitos, o TG e TPO continuam a ser liberatados, levando a níveis crescentes de autoanticorpos direccionados contra essas proteínas que ocorrem na tireoidite de Hashimoto (1).

Portanto, o aumento de autoanticorpos que ocorre com doenças auto-imunes é um mecanismo compensatório, para tentar corrigir a emissão excessiva de material (lixo) que ocorre derivado de danos pré-existentes nos órgãos ou tecidos. Uma implicação fundamental deste conceito de ruptura de paradigma é que a doença auto-imune, em vez de ser apenas um reflexo de um sistema imunológico desviante, é uma resposta adaptativa e secundária ao tecido pré-existente ou danos nos órgãos.

Efeitos anti-patogénicos, anti-inflamatórios e anti-cancro dos autoanticorpos naturais

Não só os autoanticorpos naturais eliminam os resíduos metabólicos, os subprodutos catabólicos, os eritrócitos senescentes e os complexos imunes solúveis, mas também funcionam como a primeira linha de defesa inata contra a infecção, servindo como opsoninas para os agentes patogénicos com os quais reagem transversalmente (5; 16). As opsoninas protegem os microorganismos para facilitarem a sua depuração subsequente pelos glóbulos brancos.

Conforme observado por Lacroix-Desmazes e pelos seus colegas (1998), os auto-anticorpos naturais possuem até mesmo efeitos anti-inflamatórios (5). Por exemplo, os autoanticorpos IgG e IgM podem impedir a cascata do complemento que forma um complexo de ataque à membrana (17, 18). O complemento é uma rede de proteínas cuja activação inadequada medeia a lise celular e os danos nos tecidos em doenças como asma e LES (27). Os autoanticorpos são igualmente antiinflamatórios devido à sua capacidade selectiva para induzirem a síntese de citoquinas anti-inflamatórias, como a IL-1ra e a IL-8, ao mesmo tempo que a supressão da produção de citoquinas pró-inflamatórias, como a IL-6 (5, 19).

Ao ligarem-se a epítopos microbianos de reacção cruzada, os autoanticorpos naturais podem até impedir o desenvolvimento de doenças auto-imunes (20). Por exemplo, no início do século XX, Besredka descobriu auto-anticorpos que poderiam desarmar os efeitos hemolíticos dos auto-anticorpos anti-eritrócitos (5). Lacroix-Desmazes e os seus colegas (1998) também descreveram como a remissão de várias doenças auto-imunes, incluindo a síndrome de Guillain-Barré, doença autoimune anti-fibrinogénio, a doença autoimune anti-FVIII, a miastenia gravis e vasculite sistémica “está associada à presença, em soro autólogo, de anticorpos anti-idiotípicos “protectores” que neutralizam a actividade de autoanticorpos patogénicos dos pacientes” (20). Assim, os auto-anticorpos naturais exibem um controlo periférico da auto-imunidade patológica.

Por fim, os autoanticorpos naturais também podem participar na vigilância tumoral e na inibição do cancro, associando-se a antígenos de superfície celular em células malignas para modularem o crescimento de neoplasias (21, 22, 23).

Distinguindo a auto-imunidade patológica da natural

Os autoanticorpos do tipo patológico tendem a demonstrar uma elevada afinidade de ligação para com os auto-antígenos e são oligorreactivos, enquanto a maioria dos autoanticorpos naturais são poli-reactivos, reconhecendo múltiplas antígenos estranhos e auto, e apresentam uma gama de afinidades de ligações (5; 24). Os autoanticorpos naturais, que pertencem predominantemente à classe IgG de imunoglobulinas, exibem também um elevado grau de conectividade, ou a capacidade da região variável (V) de um anticorpo para interagir com a região V de outro (24).

No entanto, os autoanticorpos naturais visam alguns dos mesmos antígenos que os auto-anticorpos patogénicos reagem nas doenças autoimunes, como a tiroglobulina (TG), o factor VIII (FVIII), o factor intrínseco e a membrana basal glomerular (5).

Revisão da Auto-imunidade: de patológica a protectora

Com a publicação de Jerne (1974), aceitou-se que os auto-anticorpos auto-dirigidos são uma parte normal e obrigatória do sistema imunológico e que pode existir sem doença auto-imune (25). De facto, a capacidade do sistema imunológico de discriminar-se a si mesmo é teorizada como tendo sido adquirida mais tarde na história evolutiva”, devido à redistribuição de um sistema inventado por outros motivos” (26, pág. 396).

Assim, o propósito original do sistema imunológico foi o da auto-monitorização, que é realizada em parte através da produção de autoanticorpos. O reforço para esta hipótese vem da homologia molecular, ou semelhança estrutural, em domínios de imunoglobulina entre moléculas de adesão celular e anticorpos, o que suporta a noção de que os anticorpos naturais evoluíram como um mecanismo pelo qual é feita a pesquisa e reconhecimento do EU (26).

No seu artigo fundamental, Poletaev e os seus colegas (2012) argumentam que a grande maioria dos casos de auto-imunidade são sanogénicos ou benéficos, significando uma estimulação anormal de eventos de morte celular num tecido ou órgão devido a algum dano primário (1). De acordo com a sua pesquisa, que é consistente com os princípios da medicina funcional, a elevação dos graus dos autoanticorpos é o primeiro sinal de doença incipiente, que pode desenvolver-se em fases preliminares de patologia crónica antes das manifestações sintomáticas abertas, parâmetros laboratoriais de doença ou insuficiência orgânica (1). Assim, a medição dos autoanticorpos representa uma potencial ferramenta de selecção de nível populacional para detectar alterações pré-nosológicas em órgãos e tecidos, e que pode prever doenças (1).

Poletaev et al. (2012) propõem que a nomenclatura “autoalergia” seja mais adequada para descrever as reações autoimunes primárias, que são mal reguladas, mal direcionadas ou não justificadas ou condicionadas pelas necessidades de um organismo (1). Eles fazem essa distinção didáctica com base no pressuposto de que a grande maioria dos casos de produção de autoanticorpos é “autoimune” de origem, relacionado com a auto-imunidade natural ou fisiológica, e com base na necessidade de aumentar a depuração de detritos apoptóticos (1). Em comparação com as reacções autoimunes secundárias, que se observam em 95% dos casos, Poletaev e os seus colegas (2012) esclarecem que a auto-alergia ocorre em apenas 5% dos casos (1).

Esta mudança linguística reforça a noção avançada pelos sistemas médicos holísticos e tradicionais, de que todas as mudanças aparentemente patológicas são regidas pela sabedoria inata do corpo e representam tentativas de restaurar a homeostase. Assim como a febre ou a tosse são mecanismos adaptativos destinados a expulsar patógenos invasores, a auto-imunidade pode ser sintomática dos esforços do corpo para restaurar a homeodinâmica fisiológica e normalizar as suas taxas anormais de apoptose, induzidas por danos nos órgãos.

Portanto, ao invés dum sistema imunológico desviante, a auto-imunidade é muitas vezes a tentativa do corpo de corrigir os desequilíbrios na taxa de depuração de produtos de resíduos potencialmente prejudiciais e de corrigir outros desvios no meio bioquímico. Ao invés de um agente por procuração para a perda de auto-tolerância, então, os autoanticorpos podem ser a expressão da capacidade inerente de auto-cura do corpo – uma tentativa de restaurar a homeodinâmica e curar-se das doenças pré-existentes.

Gosta do nosso trabalho? Por favor, considere apoiar pesquisas futuras, tornando-se membro hoje. Ser membro oferece recursos poderosamente actualizados. Saiba mais.

Referências:

1. Poletaev, A.B. et al. (2012). Immunophysiology versus immunopathology: Natural autoimmunity in human health and disease. Pathophysiology, 19, 221-231.

2. Tauber, A.I. (1991). The immunological self, a centenary perspective. Perspectives in Biology and Medicine, 35, 74-86.

3. Ramsdell, F., & Fowlkes, B.J. (1990). Clonal deletion versus clonal anergy: the role of the thymus in inducing self tolerance. Science, 248(4961), 1342-1348.

4. Mannie, M.D. (1993). Immune discrimination of self and nonself: a unified theory for the induction of self tolerance among thymocytes and mature peripheral T cells. Medical Hypotheses, 40(2), 105-112.

5. Lacroix-Desmazes, S. et al. (1998). Self-reactive antibodies (natural autoantibodies) in healthy individuals. Journal of Immunological Methods, 216(1-2), 117-137.

6. Matzinger, P. (2002). The danger model: a renewed sense of self. Science, 296(5566), 301-305.

7. Medzhitov, R. (2008). Review article: origin and physiological roles of inflammation. Nature, 454, 428-435.

8. Mouthon, L. et al. (1996). The self-reactive antibody repertoire of normal human serum IgM is acquired in early childhood and remains stable throughout life. Scandinavian Journal of Immunology, 44(3), 243-251.

9. Pfueller, S.L., et al. (1990). Naturally occurring human IgG antibodies to intracellular and cytoskeletal components of human platelets. Clinical Experiments in Immunology, 79(3), 367-373.

10. Maire, M.A., Mittey, M., & Lambert, P.H. (1989). The presence of cryoprecipitable immunoglobulins in normal human sera may reflect specific molecular interactions. Autoimmunity, 2(2), 155-164.

11. Yadin, O., et al. (1989). Natural autoantibodies in the serum of healthy women — a five year follow-up. Clinical Experiments in Immunology, 75(3), 402-406.

12. Avrameas, S. (1991). Natural autoantibodies: from ‘horror autotoxicus’ to ‘gnothi seauton’. Immunology Today, 12(5), 154-159.

13. Lloyd, D., Aon, M.A., & Cortassa, S. (2001). Classical homeostatic idea that emphasises the stability of the internal milieu toward perturbation. Scientific World Journal, 1, 133-145.

14. Sh Zaichik, A., Churilov, L.P., & Utekhin, V.J. (2008). Autoimmune regulation of genetically determined cell functions in health and disease. Pathophysiology, 15(3), 191-207. doi: 10.1016/j.pathophys.2008.07.002.

15. Hacker, G. (2000). The morphology of apoptosis. Cell and Tissue Research, 301, 5–17. doi: 10.1007/s004410000193

16. Lutz, H. et al. (1987). Naturally occuring anti-band 3 antibodies and complement together mediate phagocytosis of oxidatively stressed human erythrocytes. Proceedings of the National Academy of Sciences (USA), 84(21), 7368-7372.

17. Basta, M. et al. (1989). High-dose intravenous immunoglobulin modifies complement-mediated in vivo clearance. Blood, 74(1), 326-333.

18. Miletic, V.d. et al. (1996). Regulation of complement activity by immunoglobulin. Journal of Immunology, 156(2), 749-757.

19. Andersson, J.P., & Andersson, U.G. (1990). Human intravenous immunoglobulin modulates monokine production in vitro. Immunology, 71(3), 372-376.

20. Cohen, I.R., & Cooke, A. (1986). Natural autoantibodies might prevent autoimmune disease. Immunology Today, 7, 363-364.

21. Greenberg, A.H. et al. (1983). Natural antibodies: origin, genetics, specificity and role in host resistance to tumors. Clinical Immunology and Allergy, 3, 389.

22. Chow, D., & Bennet, R. (1989). Low natural antibody and low in vivo tumor resistance, in xid-bearing B-cell deficient mice. Journal of Immunology, 142(10), 3702-3706.

23. Cahalon, L. et al. (1992). Autoantibody-mediated regulation of tumor growth. Annals of the New York Academy of Sciences, 651, 393-408.

24. Rossi, F. et al. (1990). Idiotypic interactions between normal human polyspecific IgG and natural IgM antibodies. European Journal of Immunology, 20(9), 2089-2094.

25. Jerne, N.K. (1974). Towards a network theory of the immune system. Annals of the Institute of Pasteur Immunology, 125C(1-2), 373-389.

26. Stewart, J. (1992). Immunoglobulins did not arise in evolution to fight infection. Today, 13(10), 396-399.

27. Sarma, J.V., & Ward, P.A. (2011). The complement system. Cell Tissue Research, 343(1), 227-235. doi: 10.1007/s00441-010-1034-0.

Fonte: http://www.greenmedinfo.com/blog/revolutionary-revisioning-natural-autoimmunity-master-conductor-homeostasis