O leite materno é o alimento ideal para os lactentes constituindo a melhor fonte de nutrientes essenciais e conferindo uma protecção imunológica única. Dele fazem parte centenas de diferentes moléculas bioactivas, macro e micro nutrientes, factores de crescimento e factores imunológicos. Estas substânciascontribuem para o desenvolvimento do sistema imune do lactente, protegem contra infecções e promovem uma adequada colonização microbiológica e são impossíveis de mimetizar nas fórmulas de leite artificial.

Introdução

O leite materno constitui a melhor fonte nutricional para a maioria dos recém nascidos e  lactentes, para além de conferir uma proteção imunológica contra muitas infecções durante a infância (1, 2). Por isso, o aleitamento materno (AM) é recomendado por várias entidades a American Academy of Pediatrics durante os primeiros 6 meses de vida, em exclusivo, e por pelo menos até aos 12 meses ou mais, desde que mutuamente desejado pela mãe e pelo lactente (3-8).

A composição do leite materno é única, e não pode ser mimetizada por nenhuma fórmula de leite artificial (9). São seus constituintes elementos nutricionais e factores bioactivos não-nutricionais, que promovem a sobrevivência, o crescimento e um desenvolvimento adequado da criança. De facto, dele fazem parte centenas de moléculas bioativas diferentes, que protegem contra infeções e inflamação e contribuem para a maturação do sistema imunitário, para o desenvolvimento dos órgãos e para a saudável colonização microbiana (10).

Efetivamente, embora ainda haja muita pesquisa a realizar no sentido de descobrir todos os elementos e seus mecanismos de atuação (11), vários estudos longitudinais, que examinaram os lactentes desde o nascimento até à vida adulta, sustentam os benefícios a curto e a longo prazo do aleitamento materno (8).

Algumas doenças e condições em que se provou este benefício incluem doenças gastrointestinais (diarreia (12, 13), enterocolite necrotizante (3, 14, 15), doença inflamatória intestinal (16, 17)), infeções do trato respiratório inferior e superior (14, 18), otite média (19, 20), síndrome da morte súbita infantil (21, 22), doenças alérgicas, (como asma, dermatite atópica e eczema (23, 24)), neoplasias em idade pediátrica, como leucemia (25, 26), e doenças crónicas de etiologia autoimune (como doença celíaca (27, 28), obesidade e doenças cardiovasculares (21, 29, 30), diabetes mellitus tipo 1 e 2 (31, 32), artrite reumatoide (24, 33) e  esclerose múltipla(34, 35)).

Para a mulher que amamenta o AM revela também benefícios de saúde a curto e a longo prazo, nomeadamente diminuição da hemorragia pós-parto e uma involução uterina mais rápida, assim como diminuição da incidência de depressão pós-parto e evidência de menor risco de vir a desenvolver cancro da mama e do ovário antes da menopausa (14), artrite reumatoide, osteoporose e diabetes mellitus tipo 2 (3, 36).

É também reconhecido que o ato de amamentar permite o desenvolvimento de uma relação física confortável, envolvente e próxima entre o bebé e a mãe, o que aumenta o vínculo afetivo (12).

Constituintes do Leite Materno

Tal como já foi referido anteriormente, foi comprovado por muitos estudos que a composição do leite materno é o gold-standard para a nutrição infantil (6, 10, 36, 47-53). Não constitui apenas o melhor alimento como pode ser mesmo visto como um sistema biológico funcional e dinâmico, já que proporciona nutrientes, componentes bioativos e factores imunológicos (54, 55). De facto, trata-se de um fluido biológico muito complexo que faculta fatores nutricionais e não-nutricionais (56, 57), promovendo assim o crescimento saudável dos recém-nascidos e lactentes (50).

Além de, comprovadamente, proteger contra doenças infeciosas na infância (50), os seus benefícios estendem-se até à idade adulta, como sugerem estudos epidemiológicos que demonstram uma proteção contra doenças crónicas e alérgicas, de mediação imune (8).

Do leite materno fazem parte mais de duzentos tipos diferentes de moléculas, algumas das quais ainda não foram descritas e a sua função está por determinar (1). O leite contém nutrientes em quantidades próximas do nível ótimo, mas também fatores que facilitam a absorção de nutrientes vitais no intestino do lactente, como o cálcio, o ferro e a vitamina B12 (7, 58).

Ao contrário das fórmulas artificiais, que obedecem a padrões e variam muito pouco no que refere à sua composição (10), a do leite materno não é homogénea e sofre alterações ao longo das semanas em que decorre o aleitamento e até ao longo do próprio dia (52), variando  também entre as mulheres que amamentam (50).

O período de amamentação é dividido em três fases diferentes: colostro, leite de transição e leite maduro, sendo que as principais alterações nos constituintes do leite ocorrem durante a primeira semana (50). O colostro é produzido apenas durante os primeiros dias após o parto, é rico em componentes imunológicos como IgA secretória, lactoferrina e leucócitos e em fatores promotores do desenvolvimento como o EGF (10). Tem um elevado conteúdo proteico e um teor de gordura mais baixo, e apesar do seu valor nutricional as suas principais propriedades são imunológicas (12). O leite de transição, presente normalmente cinco a quinze dias após o parto, representa um período de aumento na produção de leite para suprir as necessidades nutricionais e de desenvolvimento do lactente em crescimento rápido. Cerca de quatro a seis semanas após o parto, o leite maduro mantém uma composição semelhante à do período anterior (10).

Embora se saiba que a composição do leite materno está sujeita a alterações durante o aleitamento, pouco se sabe ainda sobre as mudanças ao nível dos seus componentes imunológicos (59).

Componente Nutricional

Os elementos nutricionais do leite permanecem muito constantes entre as diferentes mulheres que amamentam, no entanto a dieta materna é um fator decisivo na presença de determinadas vitaminas e ácidos gordos presentes no leite (60). Muitos destes elementos têm mais do que uma função para além da de nutrição, como a proteção contra infeções e outros mecanismos de mediação imunológica, entre outros efeitos muito distintos (1).

Dos principais macronutrientes presentes no leite materno, proteínas, lípidos e hidratos de carbono, numa gravidez de termo fazem parte aproximadamente 0.9 a 1.2 g/dL de proteínas, 3.2 a 3.6 g/dL de gordura e 6.7 a 7.8 g/dL de lactose (57).

O leite materno contém vários tipos de proteínas, com atividades biológicas distintas, capazes de facilitar a absorção de nutrientes no intestino, de fornecerem elas mesmas quantidades adequadas de aminoácidos essenciais para o crescimento do lactente tendo também propriedades antimicrobianas e imunoestimuladoras (61). As proteínas mais abundantes são a caseína, a α-lactalbumina, a lactoferrina, a sIgA, lisozima e albumina sérica (10).

O seu valor energético é cerca de 65 a 70 kcal/dL, e está diretamente relacionado com o conteúdo de gordura presente no leite, que é muito variável e depende em grande parte da dieta materna (1, 62). Os principais ácidos gordos presentes são os ácidos palmítico e oleico (10).

Embora a lactose, que é um dissacarídeo, seja o principal açúcar do leite, outros hidratos de carbono importantes são os oligossacarídeos, que também são fatores bioativos e não apenas elementos nutricionais (10). Os oligossacarídeos são o terceiro componente mais abundante do leite e perfazem 8% do conteúdo total de nutrientes (63, 64). O conteúdo de oligossacarídeos do leite materno é um dos principais componentes que determina a colonização bacteriana do trato gastro-intestinal do lactente (33).

É de referir que apesar de estes valores representarem uma estimativa adequada, há que ter em conta a variabilidade individual, e outros fatores como se a gravidez é de termo ou pré-termo (48). Essa variabilidade é ainda mais notória relativamente aos micronutrientes, como as vitaminas A, B1, B2, B6, B12 e D e iodo, os quais dependem da dieta materna e das reservas corporais, que nem sempre estão num nível ótimo (1). Isto é particularmente verdade no caso das vitaminas D e K, que normalmente estão presentes no leite materno em quantidades muito baixas (10).

Componentes Bioativos

Além dos componentes nutricionais, o leite materno é uma fonte de moléculas biologicamente ativas (59), responsáveis por atividades biológicas específicas, essenciais para o crescimento e desenvolvimento dos recém-nascidos (65, 66). Estes elementos também protegem os  actentes de infeções e da inflamação e contribuem para a maturação do seu S.I. (67), além de que constituem um importante aspeto na defesa da glândula mamária da mulher que  amamenta (68). Exemplos desses componentes são Igs, fatores de crescimento, citocinas,  proteínas de fase aguda e proteínas antivirais e antibacterianas (65).

O A.M. exclusivo é especialmente importante durante os primeiros seis meses de vida do  lactente, uma vez que ao nascimento o seu S.I. é imaturo e inadequado (8). Como o S.I. da criança continua em desenvolvimento ao longo de pelo menos os dois primeiros anos de vida, durante este período a criança tem uma capacidade limitada para responder efetiva e rapidamente a agentes infeciosos, dado a sua imaturidade imunológica, o que explica a sua suscetibilidade para infeções (47, 68). Acredita-se que após o término do A.M. há uma proteção prolongada contra infeções, uma vez que o S.I. da criança só está completamente funcional por volta dos três ou quatro anos de idade (69).

Estes elementos são tão importantes que apesar de ainda não se conhecerem todos os seus mecanismos de ação, as investigações prosseguem para compreender e aplicar esse conhecimento na melhoria das fórmulas de leite artificial (67) .

De modo a facilitar a exposição dos mesmos, os componentes bioativos podem ser divididos em 2 grandes grupos, fatores celulares e fatores humorais, embora in vivo esta divisão é fictícia já que eles estão intimamente relacionados (68).

Componentes Celulares

As células presentes no leite materno incluem macrófagos, linfócitos, neutrófilos, células estaminais e células epiteliais, entre outras, perfazendo um total de aproximadamente 4000 células /mm3 de leite (10).

Estas células “vivas” do leite atacam diretamente os patogéneos, mobilizam outras defesas e ativam componentes solúveis, a maioria alcança o trato gastro-intestinal onde continua as suas funções, e podem classificar-se como (8, 68):

1. a) Células com especificidade imunológica: linfócitos T e B
2. b) Células acessórias: neutrófilos, macrófagos e células epiteliais

Embora o preciso papel dos leucócitos presentes no leite materno ainda não tenha sido determinado (70), estes são os principais componentes celulares presentes no início do A.M. (71). O recém-nascido ingere em média 108 leucócitos por dia, dos quais aproximadamente 90% são macrófagos e cerca de 5 a 10% são linfócitos (70). A maior concentração de células ocorre nos primeiros dias de aleitamento, e após 2 a 3 meses o número de células diminui, no caso dos leucócitos para níveis indetetáveis (68, 72).

Relativamente aos leucócitos polimorfonucleares, acredita-se que a sua principal função é a defesa do tecido mamário e em menor grau a imunocompetência do lactente, através da fagocitose ao nível da mucosa do trato G.I. pelos neutrófilos (11). Os linfócitos T perfazem aproximadamente 80% do total, igualmente distribuídos entre subpopulações CD4+ e CD8+, enquanto que os linfócitos B são identificados pela presença de Igs de superfície (73). As células B proliferam e há formação de anticorpos, (o que não se verifica nas fórmulas de leite artificial). Ambos os linfócitos T e B são reativos contra organismos que invadem o trato G.I. (68).

Componentes Solúveis

Estes elementos têm múltiplas funções protetoras incluindo a ligação a patogéneos, a secreção de marcadores químicos e a ligação a nutrientes necessários à sobrevivência dos patogéneos, e incluem (8, 10, 74):

1. a) Imunoglobulinas: sIgA, IgE, IgG, IgM e IgD
2. b) Fatores não-específicos: complemento, INF, fator bífido, fatores antivirais.
3. c) Proteínas transportadoras: lactoferrina, transferrina, proteína ligação-vitamina B12, proteína ligação-corticoide.
4. d) Enzimas: lisozima, lípase lipoproteica, enzimas leucocitárias.
5. e) Citocinas: INF, ILs
6. f) Hormonas e substâncias hormone-like: prostaglandinas, relaxina, somatostatina, gonadotrofinas e esteroides ovarianos, prolactina, adiponectina, leptina, insulina, cortisol, tiroxina, calcitonina, eritropoietina e fatores de crescimento.
7. g) Mucinas: MUC1 e MUC4

a)Imunoglobulinas

Todas as classes de Igs fazem parte da constituição do leite materno, sendo que as suas concentrações são maiores no colostro e alteram-se à medida que o aleitamento prossegue (1). A IgA é a Ig presente mais importante, quer em termos de concentração (perfaz 90% de todas as Igs no colostro e no leite), quer ao nível de atividade biológica constituindo o principal mediador da primeira linha de defesa local do S.I. (59). A atividade das Igs, principalmente a IgA, ao nível da mucosa gastrointestinal e respiratória, promove proteção contra os  microrganismos que a possa infetar ou entrar no corpo através desta via. Os anticorpos sIgA presentes no leite materno reconhecem uma grande variedade de microrganismos, incluindo bactérias (nomeadamente E.coli, Shigella, Salmonella, Campylobacter, V. cholerae, Haemophilus influenza, Streptococcus pneumoniae, Clostridium botulinum, Klebsiela pneumoniae), fungos (como Candida albicans) e parasitas (por exemplo, a Giardia) (38, 68).

As restantes Igs existem no leite em concentrações muito menores que a IgA. Acredita-se que as Igs D e E presentes no leite têm a mesma especificidade antigénica da IgA, enquanto que a as Igs G e M têm funções complementares a esta na defesa das mucosas respiratória e  gastrointestinal do lactente, para além de que participam na fixação do complemento e têm atividade bactericida (75).

1. b) Fatores não-específicos

b1) Sistema do Complemento: Os estudos sugerem que o colostro e o leite contêm todos os elementos da cascata do complemento, embora haja algumas deficiências na sua ativação nos recém-nascidos (75).

Nas maioria das crianças com menos de dezoito meses de idade, os níveis plasmáticos das proteínas do complemento são menores que nos adultos, exceto no caso de C5 e C7 (47). Em particular, os elementos C3 e C4 do complemento são capazes de facilitar a ligação de bactérias a anticorpos específicos, e o fragmento C3b tem propriedades opsónicas, anafiláticas e quimiotáticas (47, 68).

b2) Interferon (INF):

O INF é produzido pelas células NK e linfócitos T ativados e está presente em quantidades reduzidas no colostro, no leite de transição e maduro (75, 76).

O INF-γ que tem atividade proinflamatória, amplificando a resposta inflamatória das células Th1 e suprimindo a resposta alérgica das célulasTh2 (10). Apesar da sua função precisa no leite ainda não ter sido determinada, acredita-se que os seus níveis reduzidos são ainda assim  adequados para proteger contra infeções sem ocorrer uma hiperactivação das células T (68).

b3) Fator Bífido:

É um fator de crescimento específico para bactérias do género Lactobacillus e Bifidobacterium, bacilos que estão normalmente presentes no leite materno e que são denominados probióticos (75).

As bactérias probióticas estabelecem uma proteção imunológica para o seu hospedeiro, estimulando a produção de anticorpos ou a fagocitose pelos leucócitos sanguíneos, por exemplo (68). De facto, o leite humano não é estéril e dele fazem parte vários tipos de bactérias que funcionam de modo comensal, simbiótico e probiótico no intestino do lactente (77).

1. c) Proteínas transportadoras

c1) Lactoferrina:

A lactoferrina é uma importante proteína de ligação ao ferro e constitui cerca de 10 a 15% do conteúdo proteico total do leite materno (51). Esta glicoproteína tem propriedades antimicrobianas (75, 78), (devido à sua capacidade de se ligar ao ferro, compete com bactérias e fungos pelo ferro necessário à sua proliferação (11)) e probióticas, uma vez que serve como fator de crescimento para espécies bacterianas intestinais, como as Bifidobacterium e os Lactobacillus (47, 51). É assim um agente protetor de amplo espectro (9), que também reduz a produção de citocinas inflamatórias nos monócitos, e interfere com a adesão de patogéneos entéricos como a E.coli e Shigella spp (47, 51).

c2) Proteína de ligação-vitamina B12:

Esta proteína, encontrada em elevadas concentrações no leite materno, liga-se à vitamina B12 e torna-a indisponível para o crescimento de bactérias como as Bacterioides e a E. coli (68, 75).

c3) α-Lactalbumina:

É uma proteína transportadora de cálcio, parte essencial do complexo enzimático que sintetiza a lactose, e promove o crescimento das Bifidobacterium (47). É capaz de destruir o Streptococcus pneumoniae e está presente na glândula mamária apenas durante o período de aleitamento (11).

1. d) Enzimas

d1) Lisozima:

Esta enzima é uma glicoproteína ácido- e termo-estável, que é encontrada em grandes concentrações nas fezes dos bebés alimentados com leite humano, mas não nos alimentados com fórmulas de leite adaptado (68). A lisozima é capaz de provocar a lise da parede celular bacteriana (47), liga-se a endotoxinas (limitando o seu efeito), aumenta a produção de IgA e contribui para a ativação de macrófagos (10).

d2) Caseína:

A caseína inibe a adesão de várias bactérias em diferentes sítios epiteliais, e promove o crescimento das Bifidobacterium (47).

1. e) Citocinas

As citocinas, um dos mais importantes componentes biológicos presentes no leite humano (51), são polipéptidos pluripotentes (79), solúveis (80), multifuncionais (10), que atuam como mensageiros químicos entre as células (51) via ações autócrinas, parácrinas e endócrinas (68). Já foram identificadas mais de dez tipos de citocinas no leite (68), as quais operam em associações complexas produzindo uma cascata de efeitos que contribuem para o desenvolvimento e função do S.I. (51). As citocinas são produzidas por vários tipos de células (79), nomeadamente pelos leucócitos presentes no leite e pelo epitélio da glândula mamária (81, 82) e têm a capacidade de atuar em diferentes tipos de células (pleiotropismo) (79).

Entre as suas funções incluem-se iniciação e estimulação das respostas de defesa do hospedeiro, prevenção da autoimunidade, efeitos anti-inflamatórios no trato respiratório superior e GI e estimulação do desenvolvimento do sistema digestivo e respiratório superior, especialmente ao nível do S.I. da mucosa (68).

A lista de citocinas presentes no leite materno inclui as interleucinas 1,3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 13; Interferon gama (INF-γ); Epidermal Growth Fator (EGF); Transforming Growth Fator Alfa (TGF-α); Transforming Growth Fator Beta (TGF-β); Granulocyte colony-stimulating fator (GM-CSF); Macrophage colony-stimulating fator (M-CSF) e monocytes chemotactic protein (47, 53, 66, 73, 76, 81).

Podemos fazer uma divisão das citocinas em anti-inflamatórias (IL-10, IL-6, TGF-β) e pró-inflamatórias (IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α) (81).

As quimiocinas são uma classe de pequenas citocinas quimiotáticas que induzem o movimento de outras células (10), capazes de ativar leucócitos e com potencial papel como mediadoras da inflamação (79).

A família TGF-β constitui a classe mais abundante de citocinas do leite materno (83), e ocorre sob três isoformas, das quais a TGF-β2 é a predominante (10). É um fator de crescimento que limita a produção de citocinas pró-inflamatórias (IL-1, IL-6 e TNF) e também é sugerido que limita a adesão dos leucócitos a células endoteliais e diminui a produção de óxido nítrico por macrófagos ativados (47). As suas funções principais consistem na regulação da proliferação e diferenciação celular, estimulação da síntese e deposição da matriz extracelular e na modulação dos mecanismos da inflamação e alergia (66).

As ILs são um subgrupo de citocinas que incluem, entre outras, a TNF-α, IL-6, IL-8 e INF-γ (10, 68), um conjunto de citocinas pró-inflamatórias, em níveis que diminuem ao longo do aleitamento e que também dependem da idade gestacional ao nascimento (10).

A IL-6 é uma citocina com funções quer pró- quer anti-inflamatórias (10, 78), e tem um papel muito importante ao estimular a diferenciação de células produtoras de IgA (51,81), para além de também ativar linfócitos T, aumentar a fagocitose e a produção de α1antitripsina (75). Além disso, a sua presença no leite também pode afetar o S.I. da glândula mamária (53).

A IL-8 é uma quimiocina, um mediador inflamatório e é capaz de promover o movimento de neutrófilos, monócitos e linfócitos da circulação materna para o leite (53, 68, 75). Este movimento de leucócitos alcança a parede intestinal do lactente, e possivelmente atravessa-a, o que contribui para a defesa da mucosa e desenvolvimento do S.I. (53).

A IL-10 tem atividade anti-inflamatória, diminuindo a produção de INF-γ, IL-12 e outras citocinas pró-inflamatórias (75), e a ativação de macrófagos, células T e células NK (47). Também aumenta a síntese de IgA, IgM e IgG (47, 68, 75, 78).

A IL-7 atravessa a parede intestinal e influencia o desenvolvimento tímico (10).

Os Colony-stimulating factors, como M-CSF e GM-CSF, têm papéis importantes na proliferação, diferenciação e sobrevivência dos macrófagos presentes no leite (79). O G-CSF tem efeitos benéficos no desenvolvimento intestinal, promovendo o aumento do número de villi, criptas e proliferação celular (10).

A concentração de citocinas é máxima no colostro, diminuindo depois ao longo do aleitamento, o que sugere que estas potenciam a função imunológica do recém-nascido durante os primeiros dias de vida, período de imaturidade imunológica, no qual o lactente ainda não é totalmente capaz de produzir as suas próprias citocinas (51, 68, 75).

1. f) Hormonas e substâncias hormone-like

Este conjunto de hormonas e substâncias semelhantes a hormonas presentes no leite materno inclui as prostaglandinas, relaxina, somatostatina, gonadotrofinas e esteróides ovarianos, prolactina, insulina, cortisol, tiroxina, eritropoietina e fatores de crescimento (8, 9).

A prolactina estimula o desenvolvimento dos linfócitos T e B e a diferenciação do tecido linfoide intestinal (9).

A adiponectina é uma hormona proteica produzida pelo tecido adiposo que regula ativamente o metabolismo e suprime a inflamação (84). É encontrada em elevadas quantidades no leite materno, e crê-se que os seus níveis no leite correlacionam-se inversamente com o peso do lactente e o seu IMC (10).

A leptina é também uma hormona-reguladora do metabolismo presente no leite materno, que parece ser importante para o crescimento pós-natal (30, 85).

A calcitonina e a somatostatina são hormonas com funções reguladoras do crescimento,  embora no caso da somatostatina o seu papel no leite materno ainda permaneça pouco claro, pois normalmente esta inibe os fatores de crescimento (10).

O cortisol, a tiroxina e a insulina promovem a maturação da mucosa do trato GI do recém-nascido e o desenvolvimento dos mecanismos de defesa intestinal do hospedeiro (9, 75), tal como muitos dos fatores de crescimento, como veremos em seguida.

O leite materno contém um número vasto de fatores de crescimento (86), com efeitos comprovados na estimulação do crescimento, desenvolvimento e proteção do trato GI do recém-nascido, aumentando a eficácia da barreira epitelial (56, 68, 86). Além disso, os seus efeitos também se verificam ao nível do sistema vascular, nervoso e endócrino (10) sendo impossível replicar estes elementos nas fórmulas de leite de vaca comercializadas (56).

Entre estes, encontram-se 3 muito importantes: Vascular Endothelial Growth Fator (VEGF), que regula a angiogénese e a vasculogénese, atuando principalmente nas células endoteliais (10, 56); Hepatic Growth Fator (HGF), que estimula o crescimento, motilidade e morfogénese nas células epiteliais e em outros tipos celulares, além de ter propriedades angiogénicas (56); EGF, fator crítico para a maturação e regeneração da mucosa intestinal, (promove a divisão celular, a absorção de água e de glicose e a síntese proteica, entre outros mecanismos protetores da mucosa) (87).

Outros fatores importantes presentes no leite materno são o Brain-Derived Neurotrophic Fator (BNDF), e o Glial cell-line Derived Neurotrophic Fator (GNDF), essenciais para o  desenvolvimento do sistema nervoso imaturo do recém-nascido (10).

O leite inclui ainda quantidades significativas de Eritropoietina, a principal hormona responsável por aumentar o número de glóbulos vermelhos, além de ser um importante fator trófico (10).

A superfamília de IGF, insulin-like growth fator, nas formas IGF-I e IGF-II, também está presente, estimulando a eritropoiese e o incremento do hematócrito, entre outras funções (88).

1. g) Mucinas:

As mucinas presentes no leite materno, MUC1 e MUC4, são glicoproteínas capazes de inibir a invasão das células epiteliais do intestino por bactérias como a Salmonella e por alguns vírus (73, 89).

Embora as fórmulas de leite artificial tenham sido melhoradas progressivamente de modo a se assemelharem cada vez mais ao leite materno, é impossível replicar a composição nutricional e imunológica do leite humano (36). De facto, continuam a ser identificados elementos novos no leite materno, e muito há ainda por descobrir, conferindo-lhe assim uma excelência única, insubstituível por qualquer outra fórmula artificial, dadas as diferenças de importância fisiológica entre os dois tipos de leite (36).

Doenças na Infância e A.M.

Ao longo dos anos têm-se realizado vários estudos que comprovam o impacto positivo do A.M. em termos de saúde pública (5, 90). A menor incidência de doenças nos lactentes alimentados com leite humano traduz-se por uma redução dos custos em cuidados de saúde e por um impacto social positivo porque possibilita uma redução nos dias de trabalho perdidos para cuidar dos lactentes doentes (12, 91).

De facto, os sistemas biológicos em desenvolvimento são especialmente vulneráveis aos efeitos de exposições adversas, de que são exemplo as mudanças ambientais modernas (39), daí que a promoção do A.M. seja tão importante como medida protetora do S.I. imaturo do recém-nascido e lactente. Nas últimas décadas assistiu-se a uma mudança de paradigma relativamente à “carga de doenças” nos países desenvolvidos, de doenças predominantemente infeciosas para doenças de mediação imune (63). Assim, o leite materno, constituindo a primeira exposição nutricional na infância (92), tem um papel determinante na composição microbiana da colonização inicial do lactente, conferindo proteção imunológica relativamente às fórmulas artificiais (63).

Infeções do Trato Gastro-Intestinal (GI)

As infeções gastrointestinais são muito prevalentes, em todo o mundo, em lactentes e crianças (14, 54). Esta prevalência global elevada foi alvo de investigação, no sentido de determinar como é que a composição do leite humano afeta o funcionamento da barreira GI e o desenvolvimento de uma mucosa imunologicamente competente (54).

Estudos demonstraram que o A.M., principalmente o A.M. exclusivo, durante os primeiros quatro meses de vida, mas idealmente por seis meses, está associado a diminuição da incidência de infeções do trato GI não-específicas (3, 14, 19, 93). Também diminui a incidência de diarreia, de todas as causas, comparativamente com os lactentes alimentados com fórmulas de leite artificial (12, 94).

No momento do nascimento, o trato gastrointestinal do lactente é estéril (95), sendo depois rapidamente colonizado por um grande número de diversas bactérias comensais (17, 96), que residem no intestino numa relação simbiótica com o hospedeiro (7). Esta simbiose é determinante para a homeostasia imunológica intestinal (2, 63). O leite materno desenvolve a competência imunológica normal da mucosa intestinal, prevenindo a adesão e penetração de bactérias, vírus e proteínas estranhas, que poderiam comprometer a integridade da mucosa e desencadear respostas inflamatórias (8).

Os glicanos presentes no leite materno, do qual fazem parte os oligossacarídeos livres, as glicoproteínas e os glicolípidos, protegem contra infeções gastrointestinais e também atuam como pré-bióticos, estimulando o crescimento das bactérias benéficas para a flora ntestinal(7).

Os oligossacarídeos inibem a adesão de bactérias e vírus à mucosa GI, conferindo assim proteção contra diarreias provocadas por Campylobacter, toxina estável de E. coli enterotoxigénica, vírus Norwalk e vírus relacionados (13, 52, 90, 97, 98). Os oligossacarídeos também previnem infeções por parasitas protozoários, como a Entamoeba histolytica (99).

Alguns estudos estabeleceram ainda a associação entre a proteção conferida pelo leite humano, através da glicoproteína lactaderina, contra o rotavírus (97, 100). As propriedades do leite materno promovem o crescimento das bactérias probióticas (101), estabelecendo-se uma microflora intestinal que impede a colonização por microrganismos enteropatogénicos (102). A flora intestinal dos lactentes alimentados com leite materno é rica em bifidobacterias e lactobacilos, ao contrário da flora dos lactentes alimentados com fórmula artificial (96).

Muitas doenças intestinais crónicas, como a enterocolite necrotizante e a doença inflamatória intestinal estão associadas a colonização intestinal inadequada, fenómeno denominado isbiose (17, 63).

A enterocolite necrotizante afeta principalmente os recém-nascidos pré-termo (103, 104), e demonstrou-se que o A.M. diminui a sua incidência (14, 48, 96), principalmente nos com muito baixo peso. (105) O A.M. também está associado a um menor risco de vir a desenvolver doença inflamatória intestinal durante a infância (16), incluindo a doença de Crohn e a colite ulcerosa (17).

A importância de uma colonização intestinal adequada do recém-nascido revelou-se essencial para prevenir doenças imuno-mediadas, como asma, doença inflamatória intestinal e diabetes tipo 1, mais tarde durante a adolescência e vida adulta (2, 95, 106).

Infeções do Trato Respiratório e Otite Média

Relativamente às infeções do trato respiratório, foram estudadas a relação entre a duração do A.M. e a incidência das mesmas. Os lactentes amamentados com leite materno em exclusivo por mais de quatro meses têm um risco menor de hospitalização por infeções do trato respiratório inferior durante o primeiro ano de vida (14, 18). Comparativamente, os lactentes que foram alimentados com leite humano, em exclusivo, durante os primeiros seis meses de vida apresentaram uma menor incidência de infeções do trato respiratório inferior, incluindo pneumonia, e otite média recorrente do que aqueles que foram alimentados com A.M. exclusivo durante apenas quatro meses (19, 20). Estas diferenças entre o A.M. exclusivo por quatro meses e por seis meses vinculam a recomendação de que o lactente deve ser alimentado com leite materno em exclusivo por pelo menos seis meses (107-109).

Mais, a probabilidade de ocorrer uma doença respiratória em qualquer momento durante a infância, está significativamente reduzida se o lactente for amamentado com leite materno em exclusivo por quinze semanas e não forem introduzidos outros alimentos duranteeste período (110).

O vírus sincial respiratório é a causa mais comum de infeções do trato respiratório inferior durante a infância, e a principal causa de hospitalização por bronquiolite e pneumonia (111, 112). O leite materno tem atividade antiviral direta contra o vírus, nomeadamente através da sIgA e da lactoferrina (113, 114), e demonstrou-se que diminui a ativação imunológica induzida pela infeção provocada pelo VSR (115). Os estudos afirmam que o A.M. diminui a severidade a infeção pelo VSR e o risco de insuficiência respiratória (111), e diminui o risco de hospitalizações por bronquiolite durante o primeiro ano de vida (116).

Qualquer grau de A.M. em comparação com alimentação exclusiva com fórmula de leite comercial está associado a uma redução da incidência de otite média, sendo esta diminuição do risco superior se o A.M. exclusivo for mantido por mais de três meses (14, 93).

Verificou-se também que os lactentes alimentados com leite materno em exclusivo têm uma menor prevalência de otite média, pneumonia, bacteriemia e meningite durante o primeiro ano de vida que aqueles alimentados com fórmula de leite comercial durante os primeiros quatro meses de vida (12).

Observa-se uma diminuição do risco de rinofaringite, otite média aguda e infecções graves do trato respiratório inferior se o A.M. se mantiver como exclusivo pelos primeiros seis meses de vida do lactente. (93, 117)

Um estudo também revelou que qualquer quantidade de A.M. por três a quatro meses diminui o risco de desenvolver otite média até aos três anos de idade (118).

Infeções do Trato Urinário

Os oligossacarídeos presentes no leite materno protegem as células epiteliais da bexiga do recém-nascido da invasão por estirpes de E. coli uropatogénicas (UPEC) (119, 120). A E. coli é o agente microbiológico mais frequentemente identificado nas infeções do trato urinário (ITU) da infância (121).

Alguns estudos sugerem que os lactentes sob A.M. têm um risco significativamente menor de ITU enquanto ocorre o aleitamento (21, 122), comparativamente com aqueles alimentados com leite-não materno, sendo que este efeito protetor se mantém até aos dois anos de idade (123), e é ainda mais evidente nos lactentes pré-termo (124).

Doenças alérgicas

O surgimento de doenças alérgicas na infância é fortemente influenciado pelas primeiras exposições ambientais no início da vida (125, 126), pelo que é cada vez mais consensual que o contacto com alergénios é necessário para promover o desenvolvimento de tolerância imunológica (39, 127).

Nas últimas décadas, a incidência de doenças atópicas como a asma, a dermatite atópica e as alergias alimentares têm aumentado dramaticamente, principalmente nos países ocidentais (127, 128). Embora estas doenças alérgicas tenham claramente uma base genética, fatores ambientais como a nutrição infantil no início de vida tem fortes implicações no risco de atopia, e explicam as variações na sua prevalência (23, 129).

O leite materno é rico em citocinas, como a IL-6, IL-10 e TGF-β (66), as quais estimulam a síntese de IgA, essencial na defesa das mucosas, ao impedir a penetração de alergénios e ao remover complexos imunes (42). Além disso o TGF-β tem funções imunossupressoras, e no seu conjunto acredita-se que são estas citocinas envolvidas nas reações alérgicas as responsáveis pelo efeito protetor do leite materno na prevenção de doenças atópicas (76, 80).

De facto, foi demonstrado que a associação entre A.M. exclusivo por três a quatro meses e a diminuição da incidência de doenças alérgicas, como asma, dermatite atópica, rinite alérgica e eczema (14, 23, 24).

Síndrome da morte súbita infantil (SIDS)

A SIDS é a uma síndrome rara de morte súbita de um lactente com menos de um ano de idade, de causa inexplicável, diagnóstico de exclusão (130), para a qual ao A.M. é atribuível como fator protetor (131).

Vários estudos foram realizados no sentido de determinar se o A.M. reduz especificamente o risco de SIDS (14, 130), e embora tendo os resultados sido controversos, estabeleceu-se o efeito protetor do leite materno contra SIDS (21, 132, 133). De facto, o A.M. está associado a uma diminuição do risco de morte pós-natal (134), de aproximadamente 50% do risco de SIDS durante toda a infância (130, 135), sendo este benefício mais evidente se o A.M. for exclusivo (136).

Leucemia

A leucemia é o cancro mais comum na infância(137, 138) , e inclui múltiplas doenças, nomeadamente os tipos leucemia linfocítica aguda (LLA), leucemia mieloide aguda (LMA) e leucemia mieloide crónica (LMC) (14).

Embora a sua etiologia não esteja completamente esclarecida (139), e nem se saiba de que que forma o leite materno é protetor, verifica-se que os lactentes com história de A.M. exibem uma menor incidência de leucemia infantil (18). Acredita-se que factores relacionados com a estimulação precoce do S.I., como por exemplo a exposição a agentes infeciosos, nascimento por parto eutócico, exposição a animais na infância e o A.M., contribuem para a maturação do S.I. na infância e têm um papel protetor em algumas formas de leucemia, nomeadamente a LLA (25, 140).

A redução do risco correlaciona-se com a duração do aleitamento(18, 141), sendo que se este se mantiver por seis meses ou mais, ocorre uma redução de 20% no risco de LLA e de 15% no risco de LMA (26, 138).

Neuro desenvolvimento

Alguns ensaios analisaram a relação entre o A.M. e o desenvolvimento cognitivo dos lactentes, tendo os resultados sido discordantes, devido à existência de variáveis de confundimento, como o status socioeconómico (14, 142).

É no entanto de destacar o estudo realizado por Kramer et al, em 2008, que acompanhou, até cerca dos 6 anos e meio de idade, mais de 17000 lactentes alimentados com leite materno (143). Este foi o maior estudo randomizado publicado até à data sobre AM, tendo os resultados obtidos estabelecido evidências consistentes de que história de AM exclusivo por pelo menos três meses promove o desenvolvimento cognitivo, avaliado pelos resultados obtidos nos testes de QI e pelas classificações académicas aos 6,5 anos de idade das crianças (143).

Foram ainda demonstrados resultados muito significativos entre A.M. e o desenvolvimento cognitivo a longo-prazo em recém-nascidos prematuros (49, 144), particularmente ao nível do crescimento da matéria branca do cérebro (145).

A.M. e doenças autoimunes

Ao percebermos a correlação entre A.M. e o desenvolvimento de doenças auto-imunes é importante compreender o conceito de Imprinting metabólico. De acordo com esta teoria, as exposições ambientais no início da vida, em particular a experiência nutricional precoce do lactente pode ter efeitos a longo prazo na sua suscetibilidade para desenvolver um amplo espectro de doenças durante a adolescência e vida adulta (146, 147). Vários estudos epidemiológicos demonstraram evidências de que as condições ambientais que experienciamos no início da vida influenciam profundamente a regulação do genoma (148, 149) e que existem mecanismos biológicos que memorizam os efeitos metabólicos das primeiras experiências nutricionais (150). O risco genético de desenvolver determinada doença é, à partida, inalterável, mas os fatores ambientais a que precocemente estamos expostos são variáveis e uma nutrição adequada é vital para assegurar um crescimento saudável e funcionamento eficiente do S.I. (151).

Assim, acredita-se que a composição do leite materno está envolvida no processo de programação metabólica dos primeiros anos de vida (30, 152), determinando um padrão metabólico na criança que influencia a sua predisposição para um conjunto de doenças crónicas na vida adulta, como a obesidade, doenças cardiovasculares, diabetes mellitus, artrite reumatoide e esclerose múltipla (30, 34, 146, 150, 151).

De facto, sabe-se que o leite materno exerce um efeito protetor contra doenças infeciosas na infância, tal como foi exposto no capítulo anterior, contudo o seu papel na patogénese de doenças crónicas de mediação imune, como as doenças autoimunes, é ainda pouco conhecido (153). No entanto, a crescente investigação sugere que existe uma grande sobreposição entre a dieta no início da vida e os mecanismos de autoimunidade (154), sendo essas evidências abordadas neste capítulo.

Doença Celíaca

A doença celíaca, também conhecida como enteropatia sensível ao glúten, caracteriza-se por uma intolerância permanente ao glúten, e embora a sua etiologia não seja completamente conhecida, trata-se de uma doença imunologicamente mediada, também dependente de fatores genéticos e ambientais (155, 156). É uma doença autoimune, crónica, multiorgânica (157) que ocorre em crianças com predisposição genética (158) quando é introduzida na sua dieta o glúten e proteínas semelhantes, presentes na farinha de trigo e de outros cereais (159, 160). A gliadina, o autoantigénio responsável por desencadear uma resposta específica de células T no intestino delgado (52), e a consequente reacção imunológica.

O risco de desenvolver doença celíaca está significativamente reduzido nos lactentes que foram alimentados com leite materno no momento das primeiras exposições ao glúten (27), comparativamente com aqueles que não estiveram sob A.M. em nenhum período (28). De facto, estar a ser alimentado com leite materno no momento da introdução do glúten na dieta parece ser o fator protetor, e não a idade do lactente aquando da exposição (159, 161).

Diabetes mellitus tipo 1

A DM tipo 1 é uma doença inflamatória mediada imunologicamente (2, 21), na qual há destruição autoimune das células β pancreáticas, secretoras de insulina (162, 163). A etiologia do processo autoimune que desencadeia a doença ainda não está totalmente esclarecida, mas está estabelecido que existe uma predisposição genética assim como exposição a fatores ambientais desencadeantes (163, 164).

O A.M. confere proteção contra o surgimento da DM tipo 1, presumivelmente, por pelo menos dois mecanismos: o aumento da proliferação das células β pancreáticas verificado nos lactentes alimentados com leite materno (14) e a presença de sIgA no leite materno, que tem a capacidade de prevenir estados pró-inflamatórios, ao diminuir a ativação de citocinas pró-inflamatórias, por exemplo (21). Além disso, a exposição precoce ao leite de vaca pode determinar um importante risco de DM tipo 1, uma vez que o leite de vaca contém proteínas como a α-lactalbumina, βlactalbumina e a albumina sérica bovina, que podem funcionar como alergénios (165). De facto, o leite de vaca é um alimento altamente alergénico (166), tendo sido estudado as reações autoimunes provocadas pela introdução destas proteínas na dieta do lactente. Nomeadamente, a albumina bovina sérica é uma proteína que apresenta semelhanças com outra proteína presente na superfície das células β pancreáticas (167). Ao ser introduzida precocemente na dieta do lactente, a albumina bovina sérica induz uma reação imunológica, sendo produzidos anticorpos contra esta, que reagem de maneira cruzada com a referida proteína humana da superfície das células β pancreáticas, levando à sua destruição (168).

Os lactentes alimentados com leite materno exclusivamente por pelo menos três meses apresentam uma diminuição de até 30% nas taxas de incidência de DM tipo 1 (31).

Outros estudos revelaram que o A.M. por cinco meses ou mais é um fator protetor contra o aparecimento da doença, e que portanto a prevenção da exposição a outros tipos de leite, em parte, explica a diminuição do risco de diabetes nesses lactentes (162, 168).

Diabetes mellitus tipo 2

A DM tipo 2 inicia-se quando o corpo desenvolve resistência à ação da insulina e não a consegue utilizar apropriadamente (14). É reconhecido o impacto da nutrição pós-natal e durante a infância a longo prazo, comprovado pelo facto de que crianças e adultos que foram alimentados com leite materno têm menor prevalência de DM tipo 2 e de excesso de peso e obesidade (169, 170). Estes resultados são atribuídos aos muitos componentes do leite materno já referidos, nomeadamente leptina, grelina e IGF (21) , que afetam a regulação do apetite e do metabolismo (162) , Verifica-se assim uma diminuição das concentrações de glicose e de insulina séricas nos lactentes sob A.M., comparativamente com os mantidos com fórmulas de leite comerciais (32, 169).

Foi relatada uma redução de até 40% na incidência de DM tipo 2 em lactentesalimentados com leite materno (32), e confirmado o seu efeito protetor contra o aparecimento de ambos os tipos da doença (18, 24, 133). Este efeito é proporcional à duração do A.M. (171) e a ausência de A.M. é um possível fator de risco modificável para a D.M. tipo 1 e 2 (162, 172).

Obesidade e Doenças Cardiovasculares

Nas últimas décadas a prevalência de obesidade continua a aumentar a um ritmo alarmante em todo o mundo (146).

A relação entre o tipo de alimentação pós-natal, leite humano versus formula artificial e amamentar ao peito versus biberon foi estudada, tendo sido demonstrado que os lactentes alimentados com fórmulas comerciais de leite tinham maior ganho de peso e de comprimento comparativamente com aqueles sob A.M. (14, 173). Estas diferenças podem ser explicadas pelos níveis circulantes de hormonas, como a leptina, grelina e IGF, que estão envolvidos no metabolismo energético, e cujas concentrações são influenciadas pelo tipo de dieta do lactente (86, 174). Outra diferença importante reside no facto de que os lactentes amamentados ao peito têm um maior grau de controlo sobre a quantidade de leite ingerido e o intervalo entre as refeições (88, 175, 176).

O A.M. tem um efeito protetor contra a obesidade na infância e na vida adulta (21, 29), sendo estimada uma redução de 15 a 30% nas taxas de obesidade em adolescentes e adultos alimentados com leite materno, comparativamente com aqueles sem qualquer história de A.M. (14, 177). A duração do A.M. é importante, estimando-se que por cada mês sob leite materno em exclusivo existe uma redução de cerca de 4% no risco de ter excesso de peso durante a infância (18, 29). De facto, história de A.M. na infância está inversamente  relacionado com o IMC e positivamente associado com a concentração de colesterol HDL, na idade adulta (174), sendo este efeito protetor dose-dependente (21, 178).

A obesidade, a hipertensão arterial, as dislipidémias e a diabetes são fatores de risco bem estabelecidos e modificáveis para doenças cardiovasculares (14, 150). Embora ainda sujeito a maior investigação, os efeitos do leite materno sobre o colesterol HDL e na redução do risco de diabetes mellitus tipos 1 e 2, acima referidos, assim como na diminuição da pressão sanguínea na idade adulta (179) influenciam o perfil metabólico e presumivelmente determinam um menor risco cardiovascular mais tarde na vida (30, 180).

Esclerose Múltipla e Neuromielite Ótica

A esclerose múltipla é uma doença neurodegenerativa, progressiva, provocada por uma resposta autoimune associada a fatores de suscetibilidade genéticos e ambientais (34, 181).

Embora a sua etiologia seja multifatorial e ainda não completamente conhecida, tem-se  estabelecido que o tipo de dieta está associado ao processo inflamatório subjacente (182, 183).

A suscetibilidade genética explica os clusters de casos de EM numa mesma família (184), mas a exposição ambiental e associada ao estilo de vida parece ter um impacto predominante (185). De entre os fatores de risco potenciais, a infeção pelo vírus Epstein-Barr parece ser um importante trigger da doença (186) ,a par de outros modificáveis como a obesidade infantil e o tabagismo (184).

Sendo a EM desencadeada por fatores ambientais em indivíduos com complexos perfis genéticos de risco (187), as últimas investigações sugerem que o A.M. parece exercer um efeito protetor no surgimento da doença (34, 35).

A Neuromielite Ótica é também uma doença inflamatória do SNC de carácter autoimune (188).

Antecedentes pessoais de A.M. na infância estão associados a uma menor probabilidade de desenvolver esta doença (189).

Em ambas as patologias, é necessária uma maior investigação para obter evidências mais fortes acerca do efeito protetor do leite materno.

Artrite Reumatoide

A artrite reumatoide é uma doença inflamatória crónica, multissistémica, autoimune, em cuja etiologia participam fatores de risco genéticos e ambientais (33, 190). A presença de autoanticorpos, como o fator reumatoide (151), ajuda a estabelecer o diagnóstico, e estes podem surgir vários anos antes do início da doença clinicamente evidente(191).

Apesar de ter uma complexa componente genética, apenas foi identificado um gene que claramente está envolvido na patogénese da doença (192). A investigação tem procurado determinar o papel dos eventos de exposição ambiental no início da vida, tendo sido estabelecida uma forte associação entre o elevado peso ao nascer e tabagismo materno durante a gravidez, como fatores de risco para o surgimento da doença (193, 194).

Quanto ao papel do A.M., não foi estabelecida nenhuma associação entre a duração do A.M. exclusivo ou o momento da introdução de outros alimentos, dois fatores que influenciavam o risco de outras doenças autoimunes durante a infância, como a doença celíaca e a diabetes. Os estudos sugerem um efeito positivo do A.M. na artrite reumatóide (21, 24, 33, 191), devendo-se às características imuno-modeladores do leite humano, que faculta IgA em grandes quantidades e a capacidade de tolerância antigénica (151).

Conclusão

Depois de realizada esta revisão sobre a relação entre o AM e Imunidade, as evidências científicas são perentórias relativamente aos mecanismos protetores do A.M., e os seus efeitos benéficos a curto e a longo prazo na saúde do lactente e da mulher que amamenta. De facto, é inegável que o leite materno, com a sua composição nutricional e imunológica tão complexa, tem em si um potencial enorme de promoção do crescimento e de defesa para o SI imaturo do recém-nascido.

O leite materno adapta-se às necessidades de cada lactente, a sua composição é distinta entre as diferentes mulheres que amamentam, e não consegue ser mimetizada em nenhuma fórmula artificial. Sendo único e impossível de substituir, o leite materno tem sido objeto de análise de muitas investigações desde há décadas atrás, tendo-se comprovado o seu papel protetor, nomeadamente em muitas doenças infeciosas durante a infância e doenças crónicas de mediação imune. No entanto, há ainda muitos aspetos a determinar, como factores imunológicos por descobrir e associações a estabelecer entre muitos fatores e os mecanismos de defesa pelos quais conferem proteção contra a infeção e inflamação.

Assim, no futuro e sendo-lhe dedicado mais estudos, será possível determinar novos potenciais do AM na epidemiologia das doenças. Esse conhecimento poderá ser decisivo em termos de saúde pública, para a diminuição da incidência e da prevalência de doenças crónicas, potencialmente modificáveis pelo tipo de nutrição no início de vida.

Fonte: https://pt.scribd.com/document/357354793/Tese-Joana-Cebola