Imunologia: propriedades gerais, elementos constituintes e mecanismos de acção

Imunidade. De um ponto de vista evolutivo, todos os animais multicelulares que existem atualmente tiveram de se adaptar a mudanças ambientais, ao longo de milhares de anos, no sentido de manterem também a sua própria integridade biológica (37, 38). É um facto que durante e após o desenvolvimento intrauterino, um amplo conjunto de fatores ambientais e do hospedeiro  interagem no sentido de determinar os padrões de resposta imune (39).

Especialmente desde o nascimento, somos permanentemente confrontados com antigénios estranhos ao organismo, e embora muitos desses sejam inofensivos para o ser humano, outros são agentes microbianos (bactérias, vírus, fungos e protozoários), os quais devem ser reconhecidos pelo sistema imunológico (S.I.) (40).

O S.I. é formado pelo conjunto de células, tecidos e moléculas que medeiam a resistência às infeções, sendo a reação coordenada dessas células e moléculas aos microrganismos denominada resposta imunológica (41). Assim, a função fisiológica mais importante do S.I. é reconhecer estes agentes e gerar mecanismos adequados de resposta que se oponham ao seu estabelecimento local e à sua disseminação sistémica, prevenindo infeções e erradicando aquelas que já estão estabelecidas (42).

A Imunidade é assim definida, como a resistência a doenças, nomeadamente as infeciosas, e a sua importância é ilustrada pelo simples facto de que os indivíduos com resposta imunológica defeituosa são suscetíveis a infeções sérias, que não poucas vezes podem por em risco as suas vidas (41).

O S.I. representa o somatório dos mecanismos de defesa de que o nosso organismo dispõe para nos proteger das agressões que o ameaçam, e sistematicamente é constituído por dois tipos de respostas funcionalmente definidas e que atuam de modo sinérgico (43). São elas a imunidade inata ou natural, que é responsável pela proteção inicial contra as infeções, e a imunidade adaptativa ou adquirida, que oferece uma defesa mais especializada e mais eficaz contra as infeções (38, 41). Sobre estas, são definidos a seguir alguns aspetos gerais:

Imunidade Inata ou Natural:

É aquela que se diz natural ou nativa, não-específica, não-antecipatória, é filogeneticamente mais antiga (44). Está sempre presente nos indivíduos saudáveis e está preparada para bloquear a entrada dos microrganismos e eliminar rapidamente aqueles que conseguem entrar nos tecidos do hospedeiro (41). Consiste numa resposta imediata a um estimulo agressor, é a primeira linha de defesa (45), uma vez que os mecanismos de reconhecimento têm uma especificidade de largo espectro, (reconhecem estruturas moleculares conservadas produzidas pelos diferentes agentes patogénicos) (38, 46). Ou seja, não possui especificidade para microrganismos nem guarda memória imunológica (40, 44).

Dela fazem parte os seguintes elementos: fatores mecânicos, químicos e fisiológicos; células fagocíticas; fatores humorais; e outas células como as células dendríticas, mastócitos, basófilos e eosinófilos (37, 42, 43).

Imunidade Adaptativa ou Adquirida:

É específica, antecipatória e somática (37), os mecanismos de defesa envolvem linfócitos B e T, a resposta imunológica tem um caráter específico, e não somente padrões moleculares conservados, e garantem proteção ao organismo contra uma reinfeção (42). A especificidade é a capacidade de reconhecer e reagir rapidamente a uma molécula, e a memória imunológica é a capacidade de voltar a reconhecer e reagir rapidamente a esse mesmo antigénio quando este for reintroduzido no organismo (38, 44). Estes mecanismos de defesa têm o potencial para distinguir entre milhões de antigénios ou parte de antigénios diferentes (41, 42).

Consiste numa resposta mais tardia, dois a cinco dias, que requer expansão e diferenciação de linfócitos T e B em reposta à presença dos invasores microbianos, cujos antigénios vão ativar diretamente estes linfócitos com recetores específicos (44). Como tem especificidade mais restrita, os recetores dos linfócitos T e B reconhecem antigénios particulares (45): o recetor dos linfócitos B reconhece antigénios nativos, enquanto que os linfócitos T reconhecem antigénios apresentados no contexto do complexo major de histocompatibilidade (43).

Imunidade Inata ou Natural

1. a) Fatores mecânicos, químicos e fisiológicos:

A pele e as mucosas constituem uma barreira física, impenetrável a grande número de microrganismos (38, 40, 44). A descamação do epitélio facilita a remoção dos agentes que aderem às superfícies epiteliais (42), e o muco que as recobre impede o contacto destas células com microrganismos, aglutinando-os (43).

Ao nível do trato respiratório, fatores mecânicos como o reflexo da tosse, os espirros e o movimentos dos cílios vibráteis das células epiteliais ajudam a expelir, através da expetoração, células infetadas e secreções mucosas contendo agentes infeciosos ou partículas poluentes (40, 43).

Os ácidos gordos produzidos pelas glândulas sebáceas da pele, o suor, a saliva, as lágrimas, a urina e outros fluidos corporais são fatores químicos muto importantes, pois contêm substâncias com ação bactericida e bacteriostática (40, 42, 43).

Além destes mecanismos, o pH ácido da maior parte das secreções e da flora normal da pele (40), do trato gastrointestinal e genitourinario evita a colonização de microrganismos, ao mesmo tempo que permite o crescimento de algumas bactérias não-patogénicas (43). Apesar destes fatores de defesa, os agentes infeciosos podem suplantá-los, pelo que o organismo ativa outras linhas de defesa, como os mecanismos celulares e humorais (42).

1. b) Células fagocíticas:

A fagocitose refere-se ao processo pelo qual o material particulado, como bactérias, parasitas, células mortas e restos celulares é ingerido pelas células fagocíticas e depois destruído ou neutralizado e eliminado (40, 43). Os principais tipos de células fagocíticas são os neutrófilos, os monócitos e os macrófagos (38, 41). Os neutrófilos circulam no sangue periférico e podem migrar rapidamente para os espaços extravasculares, alcançando os tecidos quando surge um foco de inflamação ou infeção (38). Os monócitos, que também circulam no sangue periférico embora em muito menor número que os neutrófilos, quando migram para os tecidos transformam-se em macrófagos (42, 43).

Os fagócitos são atraídos por estímulos químicos desencadeados pelas quimiocinas. Alguns dos agentes de ação quimiotática mais importantes são o componente C5a do complemento, o leucotrieno B4 e a IL-8 (42, 43).

Existem mecanismos de reconhecimento que facilitam o mecanismo de fagocitose, que pode ser mediada por recetores que se ligam diretamente aos agentes patogénicos ou por opsoninas (opsonização) (10, 42, 43). Relativamente à opsonização, esta consiste na facilitação da fagocitose através de vários mediadores, como fragmentos do complemento, anticorpos, fibronectina, entre outros (38).

1. c) Fatores Humorais:

Os fatores humorais são os fatores presentes na circulação, por exemplo as proteínas do sistema do complemento, citocinas, interferões ou as proteínas de fase aguda (41). O sistema do complemento consiste numa cascata de proteínas enzimaticamente ativas que libertam moléculas que funcionam imunologicamente (40, 47). Embora tenha mecanismos de ação inespecíficos, consiste num elo de ligação fundamental para o estabelecimento da imunidade adquirida, complementando assim as respostas mediadas por anticorpos (44, 45). São nove os componentes do complemento, e habitualmente estão presentes no plasma numa forma inativa (zimogénios), mas quando o sistema é ativado, as moléculas inativas são convertidas em enzimas ativas, e estabelece-se uma cascata de ativação (42).

Existem três vias de ativação do complemento:

• Via clássica: inicia-se quando anticorpos IgM ou IgG se ligam a antigénios (bactérias maioritariamente, mas também vírus ou autoantigénios) e formam complexos  antigénioanticorpo (45).
• Via alternativa: é ativada por produtos e componentes bacterianos, alguns vírus e enzimas proteolíticas, e não requer a intervenção de anticorpos (40).
• Via da lectina: inicia-se de modo idêntico à via clássica, mas em vez de anticorpos existe uma lectina, nomeadamente a lectina de ligação à manose (a manose corresponde a estruturas de carbohidratos das paredes de vários microrganismos). Quando este complexo se liga à  superfície de um agente patogénico, há ativação do complemento (38).

Independentemente da via considerada, verificam-se sempre três fases (Iniciação, Amplificação e Ataque à membrana), sendo o objetivo principal a deposição do fragmento C3b no alvo celular, de modo a que se verifique a aderência imune e a ingestão pelas células fagocíticas (42, 45).

1. d) Células linfocíticas:

As células linfocíticas são determinados tipos de células, nomeadamente linfócitos, não B e não T, que são capazes de desempenhar funções citotóxicas contra células-alvo,  independentemente de qualquer exposição prévia (42). Algumas subpopulações de linfócitos T e B, como não entram em processo de expansão clonal para desencadearem uma resposta imunológica, são considerados elementos da imunidade inata, designadamente linfócitos Tγδ, subpopulação de linfócitos NKT, linfócitos B-1 nas cavidades peritoneal e pleural e linfócitos B da zona marginal do baço. Outro exemplo são as células Natural Killer (NK) (40, 44).

1. e) Outras células: células dendríticas, mastócitos, basófilos e eosinófilos:

As células dendríticas têm a capacidade de fagocitar microrganismos, de produzir óxido nítrico (tem atividade antimicrobiana), e a sua estimulação constitui um passo essencial para a  niciação de respostas adaptativas (38, 42).

Os mastócitos também fagocitam microrganismos invasores e produzem grandes quantidades de mediadores inflamatórios (como por exemplo o TNF-α e o leucotrieno B4), os quais recrutam leucócitos para o foco inflamatório. Também intervêm nos mecanismos de alergia (45).

Os basófilos, através do seu processo de desgranulação e libertação de histamina e de síntese e libertação dos produtos da cascata do ácido araquidónico, são igualmente mediadores dos fenómenos alérgicos (42).

Os eosinófilos, tal como os mastócitos, produzem um conjunto variado de citocinas e mediadores lipídicos do processo inflamatório, e têm potencial tóxico contra parasitas (40, 42).

Imunidade Adaptativa ou Adquirida

A imunidade adaptativa tem capacidade de discriminação antigénica para vários microrganismos, o que lhe confere um caráter específico à resposta imune e a geração de

uma memória imunológica (40). A sua natureza implica mecanismos de amplificação clonal, pelo que são necessários dias ou até mesmo semanas para que o número de linfócitos específicos atinja a magnitude necessária para eliminar determinado agente (42). As respostas imunológicas podem ocorrer via produção de anticorpos (imunidade humoral) ou de células efectoras com atividade citolítica/citotóxica e de citocinas (imunidade celular) (46).

1. a) Linfócitos T e B:

As respostas imunes adaptativas são iniciadas pelo reconhecimento de antigénios pelos recetores específicos de membrana dos linfócitos(44), sendo que os linfócitos B e T diferem em relação aos antigénios que reconhecem (41, 46). Os linfócitos B diferenciam-se em plasmócitos para que ocorra a produção de anticorpos (40) e portanto são os mediadores da imunidade humoral, através da neutralização, opsonização/fagocitose, ativação do complemento, citotoxicidade dependente de anticorpos, desgranulação de mastócitos e basófilos e/ou eosinófilos (42). Os anticorpos são produzidos pelos linfócitos B e seus derivados e funcionam como recetores de antigénios ligados à membrana dos linfócitos B (44). Podem reconhecer uma grande variedade de macromoléculas (proteínas, polissacarídeos, lípidos e ácidos nucleicos) quer na forma solúvel ou associadas à superfície celular, mas também pequenas substâncias químicas (41). Assim, as respostas humorais mediadas pelas células B podem ser geradas contra vários tipos de antigénios da membrana celular dos microrganismos e antigénios solúveis (45).

Os linfócitos T promovem a regulação das respostas celulares e humorais, têm atividade citotóxica importante e em termos funcionais dividem-se em três subtipos, com características particulares (42, 45):

Linfócitos T auxiliares/helper (Th): ajudam outras células a desempenharem as suas funções, são identificados pela expressão da molécula CD4, e distribuem-se em duas grandes subpopulações, os Th1 e os Th2, consoante o padrão de citocinas que produzem, o que determina substancialmente a sua função.

Linfócitos T citotóxicos (Tc): promovem a destruição celular (nomeadamente das células infetadas por vírus e neoplásicas), e são identificados pela molécula CD8.

Linfócitos T reguladores/supressores (Treg/Ts): promovem a regulação/supressão de respostas imunológicas específicas, e podem expressar na sua superfície as moléculas CD4 ou CD8.

Ao contrário do que se passa com os linfócitos B, os recetores de antigénios da maioria dos linfócitos T só podem identificar fragmentos peptídeos de antigénios proteicos, e apenas quando estes são apresentados por células especializadas, denominadas células apresentadoras de antigénios (APC) (41, 42). As APC (que podem ser células dendríticas, macrófagos e linfócitos B) estão associadas aos antigénios do Complexo Major de Histocompatibilidade (MHC), que pode ser de classe I (identificado pelos linfócitos TCD8+) ou II (reconhecido pelos linfócitos T CD4+) (44).

Além destes existe ainda um terceiro grupo de linfócitos, os linfócitos NK, com citotoxicidade direta e capacidade de produção de fatores solúveis (quimiocinas e citocinas) com efeitos microbicidas ou de ativação de outras células do sistema imunológico (42).

1. b) Imunoglobulinas:

As Ig existem sob 2 formas, a membranar, essencial para o reconhecimento de antigénios pelos linfócitos B, e uma forma solúvel também denominada anticorpo, responsável pelas respostas humorais (38). As suas funções fisiológicas consistem no reconhecimento, neutralização e eliminação dos antigénios ou microrganismos que induziram a sua formação, através de vários mecanismos, como a opsonização e ativação do complemento, entre outros (42).

Nos humanos existem 5 classes ou isotipos de imunoglobulinas (IgG, IgM, IgA, IgE e IgD) (38, 40, 46):

A IgG é a principal classe de Igs (44), com maior concentração na circulação sanguínea, 75% das Igs totais, e como atravessa a barreira placentária é a única que garante proteção ao recém-nascido nos primeiros meses de vida (40). É importantíssima na defesa contra a invasão microbiana, nomeadamente através da ativação do complemento, ligação aos macrófagos e outras células fagocíticas e divide-se em quatro subclasses, IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4 (42).

As IgG1, IgG3 e IgG4 medeiam a resposta imunológica contra antigénios proteicos, e quando o estímulo antigénico é polissacárido (como por exemplo as cápsulas de bactérias), os anticorpos produzidos são maioritariamente do tipo IgG2. Concentrações séricas diminuídas de IgG3, mas principalmente de IgG2, estão associadas a infeções recorrentes das vias aéreas, enquanto que a deficiência de IgG1 está associada a infeções pelo vírus Epstein-Barr, difteria e tétano, para além de outros. A IgG4 tem uma menor representação no total de IgG sérica e intervém principalmente na doença alérgica, sendo frequentemente encontrada em elevados níveis em parasitoses (42).

A IgM é um ativador importante do complemento e da fagocitose, intervindo na  eliminação de patogénicos nos estádios iniciais da imunidade mediada pelas células B (44), quando o nível de IgG sérica ainda não é suficiente. Ainda que em menor grau do que a IgA, também participa na imunidade associada às mucosas (42).

A IgA é o anticorpo produzido em maior número no corpo humano, e a segunda classe mais frequente na circulação sanguínea (38). Das suas duas subclasses (IgA1 e IgA2), a IgA2 é a principal imunoglobulina das secreções (44), e é primordial na defesa contra a penetração de alergénios, vírus e partículas microbianas ao nível das mucosas do sistema respiratório, gastrointestinal e genitourinário (40). A IgA1 é principalmente encontrada no soro (42).

A IgA participa ainda na remoção de complexos imunes, o que implica uma predisposição aumentada para alergias e doenças autoimunes nos indivíduos com défice de IgA (42). O leite materno contém níveis elevados de sIgA (38).

A IgE é, de todos os anticorpos, a menos abundante no sangue e a que tem um tempo de semivida menor (40, 44), sendo produzida maioritariamente pelos plasmócitos dos pulmões e da pele. É extremamente importante no combate às alergias, e quando em contacto com alergénios desencadeia a libertação de substâncias como a histamina, leucotrienos e citocinas, mediadores nas reações alérgicas e anafiláticas (40, 42). Nas infeções parasitárias também é  usual encontrar títulos elevados de IgE sérica(44).

A IgD está normalmente presente em níveis reduzidos na circulação sanguínea (44), e na sua forma de membrana faz parte de um conjunto de recetores de linfócitos, que participam no reconhecimento específico de antigénios e na ativação celular (42).

Resumidamente, o S.I. inato é o responsável pelo primeiro encontro com o patogéno mas pode ativar a imunidade adaptativa no caso da reposta inicial ser ineficaz. Assim, ambos os sistemas interatuam um com o outro, via interações célula-célula e fatores solúveis, no sentido de manter um estado fisiológico estável (37).

Fonte: https://pt.scribd.com/document/357354793/Tese-Joana-Cebola